В настоящее время описано и выделено более полутора сотен гормонов из разных многоклеточных организмов. По химическому строению их делят на три группы: белково-пептидные, производные аминокислот и стероидные гормоны.
Первая группа - это гормоны гипоталамуса и гипофиза, поджелудочной и паращитовидной желёз и гормон щитовидной железы кальцитонин. Некоторые гормоны, например фолликулостимулирующий и тиреотропный, представляют собой гликопротеиды - пептидные цепочки, “украшенные» углеводами.
Производные аминокислот - это амины, которые синтезируются в мозговом слое надпочечников (адреналин и норадреналин) и в эпифизе (мелатонин), а также иодсодержащие гормоны щитовидной железы трииодтиронин и тироксин (тетраиодтиронин).
Третья группа как раз и отвечает за легкомысленную репутацию, которую гормоны приобрели в народе: это стероидные гормоны, которые синтезируются в коре надпочечников и в половых железах. Взглянув на их общую формулу, легко догадаться, что их биосинтетический предшественник - холестерин. Стероиды отличаются по количеству атомов углерода в молекуле: С21 - гормоны коры надпочечников и прогестерон, С19 - мужские половые гормоны (андрогены и тестостерон), С18 - женские половые гормоны (эстрогены).
Гидрофильные молекулы гормонов, например белково-пептидные, обычно транспортируются кровью в свободном виде, а стероидные гормоны или йодсодержащие гормоны щитовидной железы - в виде комплексов с белками плазмы крови. Кстати, белковые комплексы могут также выступать и в роли резервного пула гормона, при разрушении свободной формы гормона комплекс с белком диссоциирует и таким образом поддерживается нужная концентрация сигнальной молекулы.
Достигнув мишени, гормон связывается с рецептором - белковой молекулой, одна часть которой отвечает за связывание, приём сигнала, другая - за передачу эффекта „по эстафете“ внутрь клетки. (Как правило, при этом изменяется активность каких-либо ферментов.) Рецепторы гидрофильных гормонов находятся на мембранах клеток-мишеней, а липофильных - внутри клеток, поскольку липофильные молекулы могут проникать через мембрану. Сигналы от рецепторов принимают так называемые вторичные мессенджеры, или посредники, куда менее разнообразные, чем сами гормоны. Здесь мы встречаемся с такими знакомыми персонажами, как цикло-АМФ, G-белки, протеинкиназы - ферменты которые навешивают фосфатные группы на белки, тем самым порождая новые сигналы. Теперь снова поднимемся с клеточного уровня на уровень органов и тканей. С этой точки зрения - всё начинается в гипоталамусе и гипофизе. Функции гипоталамуса многообразны и даже сегодня не до конца изучены, но, вероятно, все согласны в том, что гипоталамо-гипофизарный комплекс - центральная точка взаимодействий нервной и эндокринной систем. Гипоталамус - это и центр регуляции вегетативных функций, и „колыбель эмоций“. В нём вырабатываются рилизинг-гормоны (от англ. release - высвобождать), они же либерины, стимулирующие выброс гипофизом гормонов, а также статины, тормозящие этот выброс.
Гипофиз - эндокринный орган, находящийся на внутренней поверхности мозга. Он вырабатывает тропные гормоны (греч. tropos - направление), которые называются так потому, что направляют работу других, периферических эндокринных желез - надпочечников, щитовидной и паращитовидной, поджелудочной, половых желёз. Причём эта схема насыщена обратными связями, например, женский гормон эстрадиол, попадая в гипофиз, регулирует секрецию тройных гормонов, управляющих его собственной секрецией. Поэтому количество гормона, во-первых, не бывает чрезмерным, а во-вторых, различные эндокринные процессы тонко согласуются между собой. Особого внимания заслуживает временная регуляция. «Встроенные часы» нашего организма - это эпифиз, шишковидная железа, вырабатывающая гормон мелатонин (производное аминокислоты триптофана). Перепады концентрации этого вещества создают у человека чувство времени, а от характера этих перепадов зависит, будет ли человек „совой“ или „жаворонком“. Концентрация очень многих гормонов также циклически изменяется в течение суток. Вот почему эндокринологи иногда требуют от пациентов собирать суточную мочу (сумма может оказаться более постоянной и характерной величиной, чем слагаемые), а иногда, если нужно оценить динамику, берут анализы каждый час.
Соматотропный гормон (СТГ) оказывает действие на весь организм - он стимулирует рост и соответственно регулирует обменные процессы.
Опухоли гипофиза, вызывающие сверхпродукцию этого гормона, становятся причиной гигантизма у человека и животных. Если опухоль возникает не в детстве, а позднее, развивается акромегалия - неравномерное разрастание скелета, в основном за счёт хрящевых участков. Недостаточность СТГ, напротив, приводит к карликовости, или гипофизарному нанизму. К счастью, современная медицина это лечит. Если врач установит, что причина слишком медленного роста ребёнка (даже не обязательно карликовости, а просто отставания от сверстников) именно в низкой концентрации СТГ, и сочтёт нужным прописать уколы гормона, то рост нормализуется. А вот рассказ советского фантаста Александра Беляева „Человек, нашедший своё лицо“ - всё-таки сказка: взрослому человеку гормональные инъекции вырасти не помогут.
В гипофизе вырабатывается и пролактин, он же лактогенный и лютеотропный гормон (ЛТГ), отвечающий за лактацию в период кормления грудью. Кроме того, в гипофизе синтезируются липотропины - гормоны, стимулирующие вовлечение жира в энергетический обмен. Эти же гормоны являются предшественниками эндорфинов - „пептидов радости“.
Меланоцит-стимулирующие гормоны гипофиза (МСГ) регулируют синтез пигментов в коже и вдобавок, судя по некоторым данным, имеют какое-то отношение к механизмам памяти. Ещё два важных гормона - вазопрессин и окситоцин; первый называют также антидиуретическим гормоном, он регулирует водно-солевой обмен и тонус артериола; окситоцин отвечает за сократительную активность матки у млекопитающих и вместе с пролактином - за молоко. Его используют для стимуляции родов. Теперь подробнее о тропных гормонах, которые вырабатывает гипофиз, и об их мишенях.
Надпочечники - парные органы, прилегающие к верхушкам почек. В каждом из них выделяют две самостоятельные железы: кору (substantia corticalis) и мозговое вещество. Цель адренокортикотропного гормона (АКТГ, он же кортикотропин) - кора надпочечников. Здесь синтезируются кортикостероиды. Глюкокортикоиды (кортизол и другие) получили своё название от глюкозы, потому что их деятельность тесно связана с углеводным обменом.
Кортизол - стрессовый гормон, он защищает организм от любых резких изменений физиологического равновесия: воздействует на метаболизм углеводов, белков и липидов, на электролитный баланс. Впрочем, последнее больше по ведомству минералокортикоидов: их главный представитель, альдостерон, регулирует обмен ионов натрия, калия и водорода. Кортикостероиды и их искусственные аналоги широко применяют в медицине. У глюкокортикоидов есть ещё одно важное свойство: они подавляют воспалительные реакции и уменьшают образование антител, поэтому на их основе делают мази для лечения кожных воспалений и зуда. Кстати, некоторые популярные среди любителей нетрадиционной медицины кожные мази китайского происхождения помимо растительных экстрактов содержат те же глюкокортикоиды. Это прямым текстом написано на упаковке, но покупатели не всегда обращают внимание на сложные биохимические слова. Хотя, возможно, для лечения дерматита лучше бы приобрести банальный фторокорт, он, по крайней мере, разрешён российской фармакопеей…
В мозговом слое надпочечников синтезируются катехоламины - адреналин и норадреналин. То, что адреналин - синоним стресса, сегодня знают все. Он отвечает за мобилизацию адаптивных реакций: действует и на обмен веществ, и на сердечно-сосудистую систему, и на углеводный и жировой обмен. Катехоламины - самые простые по строению и, очевидно, древнейшие сигнальные вещества, недаром они найдены даже у Protozoa. Но особенную роль нейромедиаторов они выполняют только у многоклеточных. Об этом поговорим в другой раз.
Поджелудочная железа - одновременно экзокринная и эндокринная, то есть работает и вовне, и внутрь: ферменты выделяет в двенадцатиперстную кишку (содержимое пищеварительного тракта биологи рассматривают как внешнюю по отношению к организму среду), а гормоны - в кровь.
В специальных железистых образованиях, островках Лангерганса, альфа-клетки вырабатывают глюкагон - регулятор углеводного и жирового обмена, а бета-клетки - инсулин. Этот гормон был открыт русским учёным Л.В. Соболевым (1902). Впервые выделили инсулин канадские физиологи Фредерик Бантинг, Чарльз Бест и Джон Маклеод (1921). Бантинг и Маклеод в 1923 году получили за это Нобелевскую премию. (Беста, занимавшего должность лаборанта, в число лауреатов не включили, и возмущенный Бантинг отдал помощнику половину своей награды.)
Структурная единица инсулина - мономер с молекулярной массой около 6000, причём в молекулу объединяется от двух до шести мономеров. Последовательность расположения аминокислот в мономере инсулина (то есть его первичную структуру) впервые установил английский биохимик Фредерик Сэнгер (1956, Нобелевская премия по химии 1958 года), а пространственную структуру - опять же англичанка и тоже нобелевская лауреатка Дороти Ходжкин (1972). Каждый мономер содержит 51 аминокислоту, которые располагаются в виде двух пептидных цепей - А и В, соединённых двумя дисульфидными мостиками (–S–S–).
Инсулин. Этот гормон снижает содержание сахара в крови, задерживая распад гликогена и синтез глюкозы в печени и в то же время повышая проницаемость клеточных мембран для глюкозы. Он же способствует усвоению этого топлива, стимулирует синтез белков и жиров за счёт углеводов. Таким образом, он отвечает за то, чтобы клетки всасывали глюкозу из крови и хорошо её „переваривали“.
Нехватка инсулина - повышенный уровень сахара в крови и „голодные“ клетки, ткани и органы, иначе говоря, сахарный диабет. Наверно, это самое знаменитое эндокринное заболевание. В частности, потому, что инсулин - первый искусственно синтезированный пептидный гормон, который пришёл на смену препаратам, получаемым из поджелудочных желёз убойного скота. Сейчас медики мечтают о ещё более радикальных успехах - например, ввести в организм больного стволовые клетки, вырабатывающие инсулин. Введение такой методики в клиническую практику - дело непростое и небыстрое, но инъекции инсулина обеспечивают нормальную жизнь множеству людей уже сегодня.
Тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ) действует на щитовидную железу (glandula thyroidea), которая у нас, людей, находится в шее, под гортанью. Её гормоны - тироксин и трииодтиронин, регуляторы обмена, синтеза белка, дифференцировки тканей, развития и роста организма. Их биохимический предшественник - аминокислота тирозин. Поскольку молекулы гормонов щитовидной железы содержит иод, дефицит этого элемента в пище приводит к дефициту гормонов.
Клинические проявления - разрастание железы (зоб) при снижении её функции. Токсический зоб, он же базедова болезнь, или тиреотоксикоз, напротив, связан с гиперфункцией железы и избыточным содержанием гормонов. В щитовидной железе синтезируется также гормон, регулирующий обмен кальция и фосфора, кальцитонин. И ещё один гормон, регулирующий обмен этих же элементов, вырабатывают парные паращитовидные (рагаthyroideae) железы - он так и называется паратгормон. Эти гормоны вместе с витамином D отвечают за рост и ремонт костной ткани.
Гонадотропные гормоны гипофиза - лютеинизирующий гормон (ЛГ), гонадотропин, фолликулостимулирующий гормон ФСГ регулируют деятельность половых желёз. (Наконец-то добрались и до них.) Тестостерон - основной андроген - вырабатывают семенники у мужчин, а у женщин - кора надпочечников и яичники. На стадии внутриутробного развития этот гормон у мужчин направляет дифференциацию половых органов, а в период полового созревания - развитие вторичных половых признаков, а также формирование мужской сексуальной ориентации.
У взрослых тестостерон обеспечивает нормальное функционирование половых органов. Кстати, семенники эмбриона мальчика вырабатывают ещё и фактор регрессии мюллеровых каналов - гормон, блокирующий развитие женской половой системы. Таким образом, в эмбриональном периоде развитие мальчика сопровождается химическими сигналами, которых нет у девочек, и отсюда в конечном счёте возникают все остальные различия. Как шутят по этому поводу специалисты, „чтобы получился мальчик, надо что-то сделать, если не делать ничего, получится девочка“. Эстрогены у женщин синтезируются в яичниках. Эстрадиол, один из основных эстрогенов, отвечает за формирование вторичных женских половых признаков и участвует в регуляции месячного цикла.
Прогестины (прогестерон и его производные) нужны и для регуляции цикла, и для нормального протекания беременности. Без оплодотворения в определённый период цикла и в первые 12 недель прогестерон синтезируют клетки жёлтого тела яичников, а затем - плацента. Прогестерон также секретируется в небольших количествах корой надпочечников и у мужчин - семенниками. Что характерно, прогестерон - промежуточное звено в синтезе андрогенов.
В яичниках синтезируется также и релаксин - гормон родов, отвечающий, например, за расслабление связок таза. Но пожалуй, ни одно вещество, содержащееся в организме человека, не вызывает у прекрасного пола столько эмоций, сколько хорионический гонадотропин. Плацента плода тоже может рассматриваться как эндокринный орган: она синтезирует и прогестин, и релаксин, и многие другие гормоны и гормоноподобные вещества. Будущий ребёнок постоянно обменивается сигналами с организмом матери, формируя подходящие для себя условия. Одна из ранних попыток зародыша наладить связь с мамой - как раз этот гликопротеин, хорионический гонадотропин, он же ХГТ или ХГ. Наличие его в крови или моче женщины означает, что пациентка в положении, а отсутствие - что беременность, увы (или ура), не наступила. В середине прошлого века этот судьбоносный анализ был совсем варварским: мочу женщины вводили мышам и смотрели, не проявились ли у зверушек симптомы беременности. Теперь он отличается элегантной простотой не надо даже идти к врачу, достаточно купить в аптеке тест на беременность, он же «стрип», - узкую полосочку в конверте, по сути, миниатюрную хроматографическую бумажку.
Трудно найти другой пример, когда совершенствование рутинной методики биохимического анализа так сильно повлияло бы на человеческие судьбы. Сколько благополучно сохранённых беременностей и сколько вовремя сделанных абортов… Ну да, вне всяких сомнений, аборт - это плохо. Но устроить так, чтобы люди не делали глупостей, не в компетенции медицины. С этим - к психологам, педагогам и экономистам. Врачи и учёные могут лишь минимизировать вред, наносимый глупостью.
Механизмы действия гормонов Когда гормон, находящийся в крови, достигает клетки-мишени, он вступает во взаимодействие со специфическими рецепторами; рецепторы "считывают послание" организма, и в клетке начинают происходить определенные перемены. Каждому конкретному гормону соответствуют исключительно "свои" рецепторы, находящиеся в конкретных органах и тканях - только при взаимодействии гормона с ними образуется гормон-рецепторный комплекс.
Механизмы действия гормонов могут быть разными. Одну из групп составляют гормоны, которые соединяются с рецепторами, находящимися внутри клеток - как правило, в цитоплазме. К ним относятся гормоны с липофильными свойствами - например, стероидные гормоны (половые, глюко- и минералокортикоиды), а также гормоны щитовидной железы. Будучи жирорастворимыми, эти гормоны легко проникают через клеточную мембрану и начинают взаимодействовать с рецепторами в цитоплазме или ядре. Они слабо растворимы в воде, при транспорте по крови связываются с белками-носителями. Считается, что в этой группе гормонов гормон-рецепторный комплекс выполняет роль своеобразного внутриклеточного реле - образовавшись в клетке, он начинает взаимодействовать с хроматином, который находится в клеточных ядрах и состоит из ДНК и белка, и тем самым ускоряет или замедляет работу тех или иных генов. Избирательно влияя на конкретный ген, гормон изменяет концентрацию соответствующей РНК и белка, и вместе с тем корректирует процессы метаболизма.
Биологический результат действия каждого гормона весьма специфичен. Хотя в клетке-мишени гормоны изменяют обычно менее 1% белков и РНК, этого оказывается вполне достаточно для получения соответствующего физиологического эффекта. Большинство других гормонов характеризуются тремя особенностями:
они растворяются в воде;
не связываются с белками носителей;
начинают гормональный процесс, как только соединяются с рецептором, который может находиться в ядре клетки, ее цитоплазме или располагаться на поверхности плазматической мембраны.
В механизме действия гормон-рецепторного комплекса таких гормонов обязательно участвуют посредники, которые индуцируют ответ клетки. Наиболее важные из таких посредников - цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), инозитолтрифосфат, ионы кальция. Так, в среде, лишенной ионов кальция, или в клетках с недостаточным их количеством, действие многих гормонов ослабляется; при применении веществ, увеличивающих внутриклеточную концентрацию кальция, возникают эффекты, идентичные воздействию некоторых гормонов.
Участие ионов кальция как посредника обеспечивает воздействие на клетки таких гормонов, как вазопрессин и катехоламины. Однако есть гормоны, у которых внутриклеточный посредник до сих пор не обнаружен. Из наиболее известных таких гормонов можно назвать инсулин, у которого на роль посредника предлагали цАМФ и цГМФ, а также ионы кальция и даже перекись водорода, но убедительных доказательств в пользу какого-нибудь одного вещества до сих пор нет. Многие исследователи считают, что в таком случае посредниками могут выступать химические соединения, структура которых полностью отличается от структуры уже известных науке посредников. Выполнив свою задачу, гормоны либо расщепляются в клетках-мишенях или в крови, либо транспортируются в печень, где расщепляются, либо, наконец, удаляются из организма в основном с мочой (например, адреналин).
