Дюбук Ж.П., Жером М.С., Триа Ж.М.

Медицинские глины являются не просто естественным сырьем, применяемым в составе лекарственного средства – по сути они представляют собой само лекарственное средство.
Составление файла, необходимого для процедуры получения разрешения на разработку, производство и продажу лекарственного средства требует заключения различных специалистов для точного определения продукта в его природной среде. Минерологи должны определить, действительно ли они имеют дело с «глинистыми минералами», затем геологи должны определить, что разведанный продукт является «глинистой породой», определить его характеристики и компоненты. Они должны провести тесты, позволяющие охарактеризовать тип породы, о которой идет речь, а также указать способ распознавания и дифференциации ее различных компонентов. Специалистам также необходимо выяснить, как, где, когда и при каких обстоятельствах образовалась эта глина, указав причину, по которой данное месторождение образовалось именно в этом конкретном месте на земном шаре. Затем специалисты–химики займутся изучением свойств, связанных с физической структурой глины (ее кристаллографической организацией) и ее химическим составом.
Выбор месторождения
медицинских глин
Среди данных относительно специфических свойств глины два свойства особенно важны для объяснения терапевтического действия медицинских глин в гастроэнтерологии – это их «абсорбционная способность» (AbC) и их «адсорбционная мощность» (AP). Эти два понятия являются основными критериями при выборе месторождения.
Медицинская глина должна иметь высокие значения AP и AbC вследствие значительной удельной площади поверхности. Она также должна свободно распределяться по поверхности желудочно–кишечного тракта для взаимодействия с гликопротеинами слизи и для улучшения их качественных и количественных показателей и, кроме того, эффективно покрывать всю поверхность кишечника. Глина не должна набухать в процессе прохождения через различные области пищеварительного тракта. Наконец, она должна относиться к легко идентифицируемому минералогическому семейству.
В действительности существует только два типа глины, наиболее пригодных для использования в фармацевтической промышленности – аттапульгиты и смектиты. Первый тип – аттапульгит под микроскопом похож на удлиненные элементы, собранные в пучки. Второй тип, смектит, на уровне частиц имеет листовидную структуру, похож на пачку листов (как страницы в книге).
Выбор месторождения
для разработки
При использовании любого минерального сырья, будут важны технические и экономические параметры.
Было бы бессмысленно рассматривать месторождение при неразвитой инфраструктуре, далеко от производства, где происходит обогащение сырья.
Месторождение также должно иметь достаточные запасы из чистой и однородной глины, что редко встречается в природе, где преобладают смеси, чтобы обеспечить эксплуатацию в течение нескольких десятилетий. Эти знания компания Ипсен использует на практике в течение последних 40 лет.
Компания Ипсен владеет карьерами, которые разрабатывает для производства различных лекарственных средств, имеющих в своем составе медицинские глины. Это: осадочное месторождение Мормуарон (Mormoiron), эксплуатируемое для производства аттапульгитов, и вулканическое месторождение на острове Сардиния, эксплуатируемое для производства смектитов.
До начала разработки данных месторождений согласно стандартам проводится лабораторный анализ, благодаря которому дается полная характеристика месторождений: геологическое положение, история, тип, современное состояние. Затем проводится керновое бурение для оценки запасов и для подтверждения их однородности.
От опытной установки
к промышленной стадии
В период первых испытаний запускается опытная установка для отработки технологий и методов, позволяющих очистить сырой минерал до получения требуемого конечного продукта. Затем проводится новая серия исследований, чтобы определить материал, который обеспечит переход к промышленным масштабам. Во время этой фазы контроль и анализ проводится во внутренних лабораториях компании Ипсен, а также во внешних лабораториях для проверки надежности методов, прежде чем они будут в окончательном виде введены в схему приемки проб.
Требуется нескольких лет для завершения этой интенсивной и непрерывной работы, требующей исследований и инвестиций.
Абсорбция
и адсорбция
Абсорбция
Мы видели, что некоторые глины обладают определенной способностью поглощать и удерживать воду.
Это больше, чем просто эффект губки. Действительно, при нагревании глины часть воды, являющаяся «свободной водой», или «поглощенной водой», испаряется при 100°С. Другая часть, которую называют «связанной водой», или «конституционной водой», а также «кристаллизационной» или «цеолитной», испаряется только при более высокой температуре.
Это явление – абсорбция – связано с микропористой структурой глины. При измерении абсорбционной способности учитывается только свободная вода.
Адсорбция
Это явление связано с атомной структурой глины. При замене атома внутри кристаллической ячейки кристалл может быть заряжен отрицательно и, следовательно, приобрести способность притягивать и удерживать катионы из раствора минеральных или органических солей (адсорбирующая способность).
Это понятие лежит в основе представления о катионообменной способности и адсорбирующей силе, которые отчасти объясняют известные явления дезинтоксикации в терапевтической активности глин, в особенности в случае смектитов. Для оценки этой величины лаборатория Ипсен использует сульфат стрихнина.
От карьера до лекарства
Глина окружает нас в повседневной жизни: от производства облицовочной плитки до промышленной керамики или от фарфоровой столовой посуды до подлинных шедевров искусства, включая, конечно, и фармацевтические продукты.
Естественное происхождение глин и способ их образования в результате осаждения или путем преобразования пород вулканического происхождения под влиянием гидротермического процесса приводит к появлению в них многочисленных примесей, которые могут играть существенную роль. Это относится, например, к некоторым тяжелым металлам. Их присутствие может придавать глине характерную окраску, которая требуется керамистам, но которая может также придать некоторую токсичность, делающую невозможным их применение в фармацевтической промышленности.
Это ограничивает выбор минералов для фармацетической промышленности, в которой в особенности учитывается геологическое происхождение карьера при сборе данных для процедуры получения разрешения на продажу. Также требуется непрерывное наблюдение за карьером и строгий контроль анализов исходной пробы.
Правила Качественной производственной практики (GMP) для фармацевтической промышленности требуют контроля всех сырьевых материалов в соответствии с зарегистрированными в министерстве спецификациями, которые предписывают минимальное содержание примесей основных химических элементов.
В фармацевтической промышленности принято проводить два последовательных анализа:
• достоверное определение площади карьера, т.е. определение содержания посторонних компонентов, а также оценку уровня аргиллизации породы;
• проверка соответствия требованиям и правилам GMP. Он проводится для каждой партии глины, поступающей на предприятие, которая остается на карантине до получения разрешения на использование от отдела контроля качества.
Состав глины
Состав глин обычо отражает их естественное происхождение. Он представляет сложную смесь, в которой чистая глина составляет только 30–60% всей породы.
Необходимо также определить:
• воду – в форме поглощенной воды, а также воды, связанной с кристаллической структурой сырой глины. Общее содержание воды в глине варьирует от 25 до 35% в зависимости от месторождения;
• растворенные в этой воде соли, в особенности соли кальция, смытые с поверхностных почв (вода медленно просачивается через породу, из которой экстрагируются растворимые компоненты).
• неглинистые твердые вещества, такие как песок, камни, гравий или фрагменты не полностью аргиллизированых пород (5–15%);
• различные примеси, такие как тяжелые металлы и другие элементы, естественно находящиеся с глиной в породе.
Процесс очистки
Процесс очистки направлен на удаление максимально возможного количества примесей естественно присутствующих в глине «сопутствующих элементов».
Весь процесс основан на методах, используемых в промышленности каолиновых глин, и проводится на тех же принципах. Меняется только электрооборудование, которое модернизируется со временем, с увеличением сложности процессов и их полной автоматизацией.
Процесс очистки состоит из пяти последовательных фаз:
• фаза механической обработки для приготовления сырья глины;
• фаза получения суспензии в воде с последующей обработкой кислотой для удаления примесей известняка;
• фаза гранулометрической сортировки для отбора глинистых фракций с наименьшим размером зерен в распределении;
• фаза реконцентрации, используемая для снижения затрат тепла в процессе сушки;
• фаза сушки и стерилизации, в результате которой получают материал, пригодный для использования в фармацевтической промышленности.
Каждая фаза проводится с помощью оборудования, обеспечивающего наибольшую однородность готового продукта.
Таким образом, гранулометрическое разделение, являющееся одним из важнейших факторов очистки, проводится с помощью ряда гидроциклонов.
Используя гидроциклоны различных размеров, можно точно выделить частицы заданного размера.
Фаза сушки основана на сходном принципе: пульпа, которую требуется высушить, проходит через струю горячего воздуха (которая соответствует воде в гидроциклоне), и высушенный продукт направляется на пневматический транспорт и хранение до упаковки в соответствии с выбранными фармацевтическими формами.
Динамическая сушка с «эффектом струи» на предприятии Иль–сюр–ля Сорж (Isle–sur–la Sorgue)
За всем производственным процессом почти немедленно следуют тесты непрерывной проверки и анализ, постоянно контролирующий правильность проведения процесса очистки, согласно концепции стандартов качества (GMP).
С помощью компьютеризированной автоматики принимаются все предосторожности для обеспечения того, чтобы продукт был полностью свободен от любых загрязнений, как химических, так и бактериальных.
В течение всего процесса, приводящего к получению активного вещества из сырой глины, проводится безупречный контроль всех показателей качества и необходимой безопасности.
Сырье из карьера отправляют на завод в Иль–сюр–ла Сорж (Isle–sur–La Sorgue), где непосредственно происходит переработка и выделение активного вещества диоктаэдрического смектита для французского фармацевтического рынка и на экспорт. Оно соответствует международным стандартам GMP (Качественной производственной практики). Завод производит более 3000 тонн диоктаэдрического смектита в год, что составляет триллион пакетиков.